O planeta está em ruínas; cidades se desintegram e as maiores obras humanas estão destruídas. A humanidade está encurralada; não há para onde fugir. A Horda Locust está em ação e nada é capaz de detê-la ou de refrear seu instinto assassino.

A Coalizão está desesperada em busca de soldados. Restam apenas doentes, feridos e prisioneiros. Um prisioneiro chamado Marcus Fenix, uma vez abandonado para morrer, está agora encarregado de uma nova missão: manter a humanidade viva. Seu único consolo é saber que a raça humana não está extinta… ainda.

Tudo começa com Dominic Santiago, mais conhecido como Dom, resgatando Marcus Fenix de uma prisão para que ambos possam ajudar a conter a invasão de uma raça alienígena, os Locust. A partir de então, o jogador encarna o soldado Fenix, e parte para um dos combates mais sanguinários vistos na história do videogame.

Durante sua jornada, Marcus vai enfrentar monstros horríveis e gigantescos, devendo sempre se esconder do poderoso fogo inimigo, evitando morrer prematuramente.